ÖZET

Glukagonoma; pankreasın alfa hücrelerinden köken alan, ender rastlanan nöroendokrin tümörlerdendir. Glukagonoma sendromu; ishal, kilo kaybı, stomatit, tromboemboli, diyabet ve nekrotik migratuar eritem ile bilinen paraneoplastik bir antitedir. Çok nadir görülmesi ve az bilinmesi nedeni ile ayırıcı tanıda akla gelmesi zordur. Biz de bilateral derin ven trombozu ve yeni tanı diyabet ile gelen, tanı koymakta zorlandığımız bir hastayı sunmak istedik.

Giriş

Nöroendokrin tümör (NET); vücudun herhangi bir bölgesinde nöroendokrin sistemden köken alan tümörlerdir. NET’ler ender görülen, çoğunlukla benign seyirli olmakla birlikte agresif seyirli de olabilecek tümörlerdir. Günümüzde NET’ler; pankreatik NET’ler ve diğer NET’ler olarak ikiye ayrılır (1). NET’lerin %60-90’ı gastointestinal traktus ve pankreatik sistemde ortaya çıkar. Nadiren diğer organlarda (akciğer, sürrenal bez, timus, mesane, over , testis gibi) görülür (2).  %90-95’i insülinoma ve gastrinoma olan pankreatik NET’ler tüm NET’lerin %7’sini oluşturur. Glukagonoma pNET’lerin ancak %4’ünü oluşturur (3). Glukagonomaların %80’ni maligndir. Çoğu zaman sporadik olup, %20 olguda genetik olgularla ilişkilidir (MEN1). Glukagonoma; migratuvar nekrotik deri döküntüsü (dermatit), diyabet, depresyon, diyare (4D sendromu), glossit, stomatit, anguler cheilitis ve ciddi kilo kaybı ile prezente olabilir (4). Nadir görülen bir antite olduğundan olguyu sunduk.

Case Report

Our case was a 72-year-old male patient. The patient was brought to the emergency unit with fatigue, loss of appetite, diarrhea, swelling and redness on the legs. He was admitted to our hospital because his serum glucose level was 553 mg/dL. Lower extremity Doppler ultrasonography (USG) showed bilateral acute deep vein thrombosis (DVT). It was thought that it might be associated with malignancy, especially the pancreas, due to DVT and diabetes newly diagnozed at advanced age. Ca19-9 (655 U/mL) was found to be high in the examinations. Other test results are given in Table 1. Abdominal USG revealed a 81*64 mm mass between the superior of the left kidney and the spleen. Gastroscopy and colonoscopy were unremarkable. In the abdominal computed tomography, there were homogeneously contrasting soft tissue appearances in the spleen lodge and anterior pararenal area, the largest of which was measured as 90x67 mm. A nodular soft tissue density of 13x10 mm was observed in the neighborhood of the superior of the pancreatic corpus. Abdominal magnetic resonance imaging revealed solid mass lesions measuring 80x65 mm in the spleen hilus and 46x40 mm in the medial neighborhood and showing different intensities with the splenic parenchyma (Figure 1, Figure 2). The patient was aspirated with two 22 G from the paraaortic area with the help of endoscopic US, and smear and cell block were prepared. The liver was aspirated from a 50 mm cyst and carcinoembryonic antigen (CEA), amylase and cytology were sent for evaluation. In the cyst fluid, amylase value was found as 15 and CEA as 0.9 ng/mL. After the treatment of the patient was arranged and glycemic regulation was achieved, he was discharged for outpatient follow-up of biopsy results. However, the patient was admitted to the emergency service again and hospitalized in the clinic after twelve days because of deterioration in his general condition and swelling of his feet. The patient’s previous biopsy result was evaluated as ‘fine-chromotine neuroendocrine cell groups’. At this time, diarrhea and rashes on the lower extremities developed (Figure 3) and the patient was thought to have glucagonoma. Serum glucagon was >500 pg/mL (N<209 pg/mL). Surgery was recommended to the patient, but the patient and his relatives did not accept this recommendation. By the department of oncology, lanreotide was initiated to be administered every 28 days. Within days, the need for insulin decreased. The patient is still being followed up in the outpatient clinics of general internal diseases and oncology with lanreotide, glargine insulin and coumadin treatment.

Olgu Sunumu

Yetmiş iki yaşında erkek hasta mevcuttur. Halsizlik, iştahsızlık, ishal, bacaklarda şişlik ve  kızarıklık ile acile getirilen hastanın serum glikozu 553 mg/dL olması nedeni ile servisimize yatırıldı. Alt ekstremite Doppler ultrasonografide (USG) bilateral akut derin ven trombozu (DVT) ile uyumlu bulundu. İleri yaşta yeni başlayan diyabet ve DVT nedeni ile başta pankreas olmak üzere malignite ile ilişkili olabileceği düşünüldü. Yapılan tetkiklerde Ca19-9 (655 U/mL) yüksek bulundu. Diğer tetkikleri Tablo 1’de verilmiştir. Batın USG sol böbrek superiyor ve dalak arasında 81*64 mm boyutlarında kitle tespit edildi. Gastroskopi ve kolonoskopide özellik saptanmadı. Batın bilgisayarlı tomografide; dalak lojunda ve anterior pararenal alanda büyüğü 90x67 mm boyutunda ölçülen, homojen kontrastlanan yumuşak doku görünümleri mevcut. Pankreas korpusu superior komşuluğunda 13x10 mm boyutunda ölçülen nodüler yumuşak doku dansitesi izlenmektedir. Batın manyetik rezonans görüntülemesinde dalak hilus kesiminde 80x65 mm boyutlu ve medyal komşuluğunda 46x40 mm boyutunda ölçülen, dalak parankimi ile farklı intensite özellikleri gösteren solid kitlesel lezyonlar dikkati çekmektedir (Resim 1, 2). Hastada endoskopik US yardımı ile paraaortik alandan iki adet 22 G ile aspirasyon yapılarak yayma ve hücre bloğu hazırlandı. Karaciğerde 50 mm kistten aspirasyon yapılıp, karsinoembriyonik antijen (CEA), amilaz ve sitoloji gönderildi. Kist sıvısında amilaz 15, CEA 0,9 ng/mL bulundu. Hastanın tedavisi düzenlenip, glisemik regülasyon sağlandıktan sonra biyopsi sonuçları ayaktan takip edilmek üzere taburcu edildi. Ancak on iki gün sonra genel durumunda kötüleşme ve ayaklarında şişlik olması nedeniyle acile gelen hasta tekrar servise yatırıldı. Hastanın önceki biyopsi sonucu; “ince kromotinli nöroendokrin hücre grupları” olarak geldi. Bu sırada ishal ve alt ekstremitesinde döküntüleri gelişen (Resim 3) hastada glukagonoma olabileceği düşünüldü. Serum glukagon >500 pg/mL (N<209 pg/mL) olarak geldi. Hastaya cerrahi tarafından operasyon önerildi, ancak hasta ve yakınları bu öneriyi kabul etmediler. Onkoloji tarafından, 28 günde bir yapılmak üzere lanreotid başlandı. Günler içinde insülin ihtiyacı azaldı. Hasta lanreotid, glarjin insülin ve coumadin tedavisi ile genel dahiliye ve onkoloji polikliniklerinde halen izlenmektedir. Hastanın kendisinden onam alınmıştır.

Tartışma

NET sıklığı milyonda iki olup, tüm kanserlerin %0,5’ini oluşturur. NET’ler diğer solid organ kanserleriyle beraber bulunabileceği unutulmamalıdır. Gastrointestinal kanal vücuttaki en büyük nöroendokrin sistemdir ve nöroendokrin tümörler sıklıkla burada lokalize olurlar. Gastroenteropankreatik NET (GEP-NET) hücreleri fenotipik olarak benzedikleri diffüz endokrin sistem  hücrelerinden kaynaklanırlar. Bu tümörler nöral hücrelerle ilişkili sinaptofizin, nöron spesifik enolaz (NSE) ve kromogranin A gibi proteinleri eksprese ettiklerinden dolayı Nöroendokrin ismi ile anılırlar. NET’lerin %65’i gastrointestinal sistemde, %25’i akciğerlerde, kalanı ise diğer endokrin dokularda görülür. Klinik bulgular NET’lerin lokasyonu ve salgıladığı hormona göre değişir. Kan glukagon düzeyinin yüksekliği ile teşhis konur. Chromogranin-A (CgA) düzeyi, 5-HIAA, CA19-9 ve CEA düzeylerinin ölçülmesi tanı desteklenir. CgA %80 duyarlılık %90 özgüllüğe sahip olup tanısal değeri 5-HIAA, NSE ve pankreatik polipeptitten daha iyidir. Plazma NSE; %85 özgüllük ve %70 duyarlılık ile  kötü differansiye NET’leri tanımlar (5). İyi diferansiye NET’lerde mitoz oranı ve ki-67 indeksi %2’nin altında olup, nekroz görülmezken, kötü diferansiye grupta bu oranlar %10’nun üzerine çıkmakta ve nekroz görülebilmektedir (6). Pankreatik NET’ler ayrıca salgıladıkları hormonlara göre de sınıflandırılır ve insülinoma, gastrinoma, glukagonoma, VIPoma olarak adlandırılırlar. Ayrıca hastalığın yayılım düzeyine göre de lokal, bölgesel ve uzak yayılım şeklinde sınıflandırılabilir. NET’ler 2 cm’nin altında metastazla ortaya çıkabilirler. Keza tanı esnasında metastaz oranı %50’lerde bulunmuştur (7). Metastaz oranını tümörün köken aldığı  organ belirlemektedir. Glukagonomalar %85 oranında distal pankreasta yerleşim gösterirler. Bizim olgumuzda kilo kaybı, anemi ve DVT’nin olması tetkiklerinde Ca19-9’un yüksek bulunması (8) nedeniyle ön planda gastrointestinal sistem malignitesi düşünülerek tetkik edildi. Batın görüntülemelerde dalak böbrek arasındaki lojda kitle görülmesi üzerine endoultrasonografi altında biyopsi alındı. Bu arada glisemik regülasyon için bazal-bolus insülin tedavisi ve DVT için coumadin tedavisi yapıldı. Hasta stabilize olduktan sonra ayaktan takip edilmek üzere taburcu edildi. Daha sonra hasta genel durum kötüleşmesi üzerine acile tekrar getirildi. Bu arada hastada ishal ve sağ bacakta nekrotik olmayan eritematöz deri döküntüsü ilave oldu. Daha evvel alınan biyopside immünhistokimyasal çalışmada kromogranin (+), sinaptofizin (+), pansitokeratin (+), lökosit komon antijen (-), ki 67 indeksi %1’den az bulundu. Bulgular NET (Grade 1) ile uyumlu olarak değerlendirildi. Tanıyı desteklemek için gönderilen glukagon düzeyi anlamlı yüksek bulundu (9). Hastaya cerrahi girişim planlandı, ancak kabul edilmedi. Onkoloji ile yapılan konsültasyon sonucu lanreotid tedavisi planlandı (10). Tedavi sonrası genel durumu toparladı, glisemik regülasyon sağlandı. Hasta onkoloji ve genel dahiliye polikliniğimizde takip edilmek üzere  taburcu edildi.

Yeni tanı diyabet ve DVT ile gelen, eritematöz deri lezyonları, ishal ve batın içinde kitle ile seyreden olgularda akla glukagonoma da gelmeli ve buna yönelik tetkiklerin yapılması gerektiğini vurgulamak istedik.