ÖZET

Ülkemizde giderek artan sayıda hasta tromboemboli profilaksisi ve tedavisi amacıyla oral antikoagülan ajanlar kullanmaktadır. Bu grup ajanların temel taşı vitamin K antagonisti olan varfarin olup uzun yıllar tromboembolik olaylarda oral yoldan kullanılan tek seçenek olmuştur. Ancak, uzun ve geç başlayan etkisi gıda ve ilaçlarla olan yoğun etkileşimi nedeniyle son yıllarda piyasaya farklı oral antikoagülanlar çıkmıştır. Dabigatran, rivaroksaban ve apiksaban ülkemizde kullanılan yeni nesil oral antikoagülan ajanlardır.

Oral antikoagülan kullanan hastaların tedavi protokolünün dental girişimler öncesinde belirlenmesi gerekmektedir. Ajanların kesilmesi tromboembolik olayların ölümcül olabilecek sonuçlarını, devam edilmesi ise kanama riskini gündeme getirmektedir. Bu derleme, oral antikoagülan ajanların çeşitli özelliklerini ve bu ilaçları kullanan hastalara dental girişimlerdeki tedavi yaklaşımını en güncel öneri ve kılavuzlar eşliğinde ele almaktadır.

Giriş

Oral antikoagülan ajanlar arteryel ve venöz tromboemboli (VTE) tedavisi ya da profilaksisi amacıyla kullanılmaktadır. Bu ajanları kullanan hastalar sık olarak dental girişimler için kliniklere başvurmaktadır. Perioperatif süreçte oral antikoagülanların kesilmesi tromboemboli riskini arttırırken, idamesi de kanama riskini beraberinde getirmektedir. Diş hekimleri, kardiyolog görüşleri eşliğinde tromboemboli ve kanama riskini değerlendirip ilaçların kesilmesi, devam edilmesi veya köprülenmesi gibi seçenekler arasından en uygun olanı tercih etmelidir.

Kalp kapakçık protezleri, atriyal fibrilasyon (AF) ve VTE/pulmoner emboli hikayesi tromboemboli açısından en önemli risk faktörlerindendir. Trombofili eğilimi ve bazı sistemik hastalıklar da tromboemboli riskini arttırmaktadır (Tablo 1).

Kanama riski (kanama riski yok, düşük ya da yüksek) ise uygulanacak işlemin yanı sıra hipertansiyon, karaciğer, böbrek yetmezliği, ileri yaş, kanama yatkınlığı, kanamayı arttıran başka ilaç ve alkol kullanımı gibi faktörlerden etkilenmektedir.

Warfarin and Bridging

The prototype of oral anticoagulant agents is warfarin, which is an antagonist of vitamin K-dependent factors (FII, FVII, FIX, FX). The therapeutic effect of warfarin is monitorized by prothrombin time and international normalized ratio (INR) (therapeutic level INR: 2.5-3.5±0.5). However, the effectiveness of the agent should be checked frequently, due to its interactions with food, differences of the patients in response to the drug and narrow therapeutic range of the drug (1,2).

Discontinuation of warfarin during the perioperative period is not preferred in terms of risk of thromboembolism. Warfarin is continued or replaced by another anticoagulant agent. “Bridging” means replacing an agent with another drug that has similar effects. Since warfarin has a long half-life, it is necessary to interrupt taking warfarin 5 days prior to the preoperative period to reduce bleeding. Patients are exposed to the risk of thromboembolism in a large window as a result of slow reach to the therapeutic level when the drug is started again during the postoperative period. It is thought that discontinuation of warfarin for a while and bridging with another short-and fast-acting agent (heparin derivatives) is both protective and reduces the risk of bleeding. It is aimed to eliminate the effect of heparin in the morning of surgery by skipping the morning dose and to maintain thromboembolism prophylaxis after homeostasis is achieved in postoperative period by re-starting heparin. Bridging is recommended in patients with high thromboembolism risk who will undergo interventions with major bleeding risk. In patients with moderate risk of thrombosis, patient-based decisions are made by taking into account the risk of bleeding (3).

Varfarin is most commonly bridged by low molecular weight heparin (LMWH). Since this method is generally preferred in patients at high risk of thromboembolism, it is recommended that heparin be administered in a therapeutic dose (Enoxaparin 2x1mg/kg, therapeutic dose: 2x80 mg for a patient weighing 80 kg, Clexane 2x0.8 mL). In the bridging protocol, warfarin is stopped 5 days before the surgery and LMWH is initiated 3 days before the surgery. INR follow-up is required to maintain a value of 1.4 or lower before the surgery. Patients should continue with LMWH for 5-7 days after the onset of warfarin in the postoperative period, which is necessary to achieve therapeutic INR level. After the decision is made that there is no risk of bleeding, 48-72 hours after major surgeries, and 24 hours after minor surgeries, LMWH is initiated. Warfarin is also initiated with the dose used in preoperative period, with LMWH and when INR reaches therapeutic level (2-3), LMWH is stopped (3).

Recent studies show that bridging with LMWH does not affect the frequency of thromboembolism but increases bleeding dramatically (3-5). When all studies are evaluated together, the rate of perioperative bleeding is 13/1 with bridging and 5/1 without bridging (6). Although it is known that thromboembolic events may be more vital than bleeding, such a high risk of bleeding is also a major drawback.

Beyer-Westendorf et al. (7) reported that major surgery and bridging with LMWH were the factors that increased the risk of bleeding in perioperative period in the Dresden study on new generation oral anticoagulants (drugs were continued, stopped or bridged with LMWH). Douketis et al. (8) stopped warfarin in patients with AF with low risk of thromboembolism and treated one group with placebo and treated other group with 100 IU/kg dalteparin bridging treatment. The incidence of thromboembolism was found to be 0.3% and 0.4% in the groups, while the incidence of major and minor bleeding was significantly higher in the bridging group with dalteparin (8). The most common reason for the increase in bleeding with bridging was early onset of LMWH in postoperative period and not skipping the evening dose of LMWH which was given in therapeutic doses (2x1), in preoperative period (3).

Varfarin ve Köprüleme

Oral antikoagülan ajanların prototipi vitamin K bağımlı faktörlerin (FII, FVII, FIX, FX) antagonisti olan varfarindir. Varfarinin terapötik etkisi protrombin zamanı ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) (terapötik düzey INR: 2,5-3,5±0,5) ile takip edilmektedir. Ancak, gıda ve ilaç etkileşimleri, hastaların ilaca cevabındaki farklılık ve ilacın dar terapötik aralığa sahip olması sebepleriyle ajanın etkinliği sıklıkla kontrol edilmelidir (1,2).

Perioperatif süreçte varfarinin kesilmesi tromboemboli riski açısından tercih edilmemekte, ya ajanlara devam edilmekte ya da kesilip başka bir antikoagülan ilaç başlanmaktadır. “Köprüleme” bir ajanın benzer etkiye sahip bir diğer ilaçla değiştirilmesi anlamına gelmektedir. Varfarinin yarı ömrü uzun olduğundan kanamayı azaltmak için preoperatif dönemde 5 gün önceden ilaca ara verilmesi gerekmektedir. Postoperatif dönemde ilaca tekrar başlandığında terapötik düzeye yavaş ulaşılması sonucunda hastalar geniş bir pencerede tromboemboli riskine maruz bırakılmaktadır. Varfarine ara verilirken kısa ve hızlı etkili bir başka ajan (heparin türevleri) ile köprülemenin hem tromboemboli açısından koruyucu olduğu hem de kanama riskini azalttığı düşünülmektedir. Ameliyat sabahı heparin dozunun atlanması ile etkinin ortadan kalkması ve postoperatif dönemde hemostaz sağlandıktan sonra tekrar başlanması ile tromboemboli profilaksisinin sürdürülmesi hedeflenmektedir. Köprüleme işlemi özellikle yüksek tromboemboli riski olan hastalarda majör kanama riski olan girişimler için önerilmektedir. Tromboemboli riski orta olan hastalarda ise kanama riski de göz önünde bulundurularak hasta bazlı kararlar verilmektedir (3).

Varfarin günümüzde en sık düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) ile köprülenmektedir. Bu yöntem, genellikle yüksek tromboemboli riski olan hastalarda tercih edildiğinden heparinin terapötik dozda uygulanması önerilir (enoxaparin 2x1mg/kg, terapötik doz: 80 kg hastada 2x80mg, clexane 2x0,8mL). Köprüleme protokolünde varfarinin preoperatif 5 gün önce kesilmesini takiben 3. günde DMAH’ye başlanmaktadır. INR takibi yapılarak ameliyat öncesindeki değerin 1,4 ya da daha düşük olması istenir. Postoperatif dönemde varfarin başlandıktan sonra terapötik INR düzeyine ulaşılması için gerekli olan 5-7 gün süresince hastalar DMAH’ye devam etmek zorundadır. Kanama riskinin bulunmadığına karar verildikten sonra majör ameliyatlar için 48-72, minör girişimler için ise 24 saat sonra DMAH’ye başlanır. Varfarin de DMAH ile beraber preoperatif dönemde kullanılan dozda başlanmakta, INR terapötik düzeye (2-3) ulaşınca DMAH kesilmektedir (3).

Son yıllarda yapılan çalışmalar, DMAH ile köprülemenin tromboemboli sıklığını çok fazla etkilemediğini ancak kanamayı ciddi oranda arttırdığını ortaya koymaktadır (3-5). Çalışmaların ortalaması alındığında perioperatif kanama/ tromboz oranı köprüleme ile 13/1, köprüleme olmaksızın 5/1 olarak bulunmuştur (6). Tromboembolik olayların kanamaya göre daha hayati olabileceği bilinmekte ise de kanama riskinin bu derece artması da önemli bir sakınca oluşturmaktadır.

Beyer-Westendorf ve ark. (7) yeni nesil oral antikoagülanlar ile ilgili yaptıkları Dresden çalışmasında (ilaçlar devam edilmiş, kesilmiş veya DMAH ile köprülenmiş) perioperatif süreçte kanama riskini arttıran faktörleri majör operasyonlar ve DMAH ile köprüleme olarak bildirmiştir. Douketis ve ark.’nın (8) yaptığı BRIDGE çalışmasında ise tromboemboli riski düşük olan AF hastalarında varfarin preoperatif dönemde kesilmiş, bir gruba plasebo verilmiş, diğer gruba ise 100 uluslararası birim/kg dalteparin ile köprüleme yapılmıştır. Çalışmada tromboemboli insidansı %0,3 ve %0,4 ile birbirine yakın bulunurken, dalteparin ile köprüleme yapılan grupta gerek minör gerekse majör kanama sıklığı istatistiksel açıdan anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (8). Köprüleme ile kanamada artışın en sık nedeni postoperatif dönemde DMAH’ye erken başlanması ve terapötik dozlarda (2x1) preoperatif dönemde akşam dozunun atlanmaması olarak belirtilmiştir (3).

New Generation Oral Anticoagulant Agents

In recent years, new-generation oral anticoagulant agents (NOACs), which are fast acting, have short half-life, have less drug and food interaction, have more predictable effects and do not need to be followed by laboratory tests, have been introduced. These are dabigatran, a direct thrombin inhibitor (Pradaxa, Boehringer Ingelheim, İstanbul, Turkey); rivaroxaban, a factor Xa inhibitor (Xarelto, Bayer, İstanbul, Turkey); and apixaban, a factor Xa inhibitor (Eliquis, Bristol Myers Squibb, İstanbul, Turkey). Features of NOACs are summarized in Table 2 (9-12).

Dabigatran (Pradaxa): It is a thrombin inhibitor and is often used in a dose of 2x150 mg. Thrombin time (TT) and ecarin clotting time (ECT) are tests that measure the efficacy of dabigatran, and minimal prolongation is observed in activated partial thromboplastin time (aPTT). In the case of renal failure, its effect is prolonged and dose adjustment is required, since it is excreted from the kidney.

Rivaroxaban (Xarelto): It is a factor Xa inhibitor and is often used in a dose of 1x15-20 mg. Its efficacy is measured with anti-factor Xa level.

Apixaban (Eliquis): It is a factor Xa inhibitor and is often used in a dose of 2x5 mg. Its efficacy is measured with anti-factor Xa level.

The most important disadvantage of NOACs is the problem faced in reversing their effects. While the effect of varfarin can be eliminated with proper doses of vitamin K and fresh frozen plasma infusion, idarucizumab which is the antidote of dabigatran, a NOAC, is not available in our country. Protrombin complex concentrate is recommended for bleeding due to these agents (10).

Yeni Nesil Oral Antikoagülan Ajanlar

Son yıllarda, hızlı etkili, kısa yarı ömre sahip, daha az ilaç ve gıda etkileşimi olan, etkileri daha tahmin edilebilir ve terapötik etkinin laboratuvar testleri ile takip edilmesine gerek olmayan yeni nesil oral antikoagülan ajanlar piyasaya çıkmıştır. Bunlar direkt trombin inhibitörü olan dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim İlaç Tic. A.Ş., İstanbul, Türkiye) ile faktör Xa inhibitörleri olan rivaroksaban (Xarelto, Bayer İlaç, İstanbul, Türkiye) ve apiksabandır (Eliquis, Bristol Myers Squibb İlaç İstanbul, Türkiye). Yeni nesil oral antikoagülan ajanların özellikleri Tablo 2’de özetlenmiştir (9-12).

Dabigatran (Pradaxa): Trombin inhibitörü olup, sıklıkla 2x150 mg dozda kullanılır. Trombin zamanı ve ecarin pıhtılaşma zamanı dabigatranın esas etkinliğini ölçen testler olup aktive parsiyel tromboplastin zamanında minimal uzama gözlenir. Böbrekten atıldığı için, böbrek yetmezliği durumunda etkisi uzar ve doz ayarlaması gerekebilir.

Rivaroxaban (Xarelto): Faktör Xa inhibitörüdür, 1x15-20 mg dozda kullanılır, etkinliği anti-faktör Xa düzeyi ile ölçülür.

Apixaban (Eliquis): Faktör Xa inhibitörü olup, 2x5 mg dozda kullanılır. Etkinliği anti-faktör Xa düzeyi ile ölçülür.

Yeni nesil oral antikoagülanların en önemli dezavantajı etkilerinin geri döndürülmesinde karşılaşılan sorunlardır. Varfarinin etkisi uygun dozlarda K vitamini ve taze donmuş plazma infüzyonu ile ortadan kaldırılabilirken, yeni nesil oral antikoagülan ajanlardan dabigatranın antidotu olan idarucizumab ülkemizde bulunmamaktadır. Bu ajanlara bağlı gelişen kanamalarda protrombin kompleks konsantrelerinin kullanılması önerilir (10).

Dental Management in Patients Using Oral Anticoagulants

Dentists should determine the treatment approach by evaluating the risk of bleeding in dental interventions in patients using oral anticoagulants perioperatively. The risk of bleeding in dental procedures is classified in different ways in different sources (1,2,13,14). Table 3 shows the classification of bleeding risk according to the guidelines of the Scottish Dental Clinical Effectiveness Programme (SDCEP) (1).

When the literature is examined, there are highly reliable studies searching the use of warfarin in dental interventions, but there are no evidence-based data for NOAC use. However, most studies support the idea of continuing anticoagulant treatment in patients undergoing outpatient dental surgery, including tooth extraction (15,16)

Dental interventions are usually evaluated in the group of operations with minor bleeding risk and in patients with INR level below 4, it is recommended to continue warfarin (1,2,11,15-20). In patients with stable INR levels, the INR level obtained in the last 72 hours may be acceptable, but in patients with labil INR levels, the INR level obtained in the last 24 hours should be evaluated. If the patient’s INR level is 4 or higher, the patient should be consulted to his/her physician and dental treatments should be postponed until the INR level falls below 4. For emergency treatment, the patient should be directed to an upper level dental treatment center.

Broekema et al. reported that dental procedures can be performed in patients using warfarin with INR level of 3.5 or lower (checked in the last 24 hours) without discontinuing treatment (20). These operations include simultaneous extraction of no more than 3 teeth, surgical removal of buried teeth, periodontal treatment, apical resection, abscess drainage or dentoalveolar surgery performed by placing up to 3 implants. It is recommended that the operations be performed atraumatically, that the suction socket is sutured close to the mouth, that the patient is discharged after the bleeding is stopped and information is given and that the mouth is rinsed with 5% tranexamic acid during the postoperative 5 days (20).

Recommendations on the use of new generation oral anticoagulants are based on clinical experience, pharmacodynamics, and expert opinions. According to the SDCEP (1), in patients taking NOACs with low risk of bleeding, dental treatment should be performed without discontinuation of the drug. Many national guidelines and reviews including expert opinions recommend that many attempts at dentistry should be made without discontinuing NOACs (2,9-11,17-19,21-23). In this group of patients using NOACs, it is emphasized that there is no place to bridge with LMWH during the perioperative period (18,19,24).

New-generation oral anticoagulant drugs are generally preferred in patients with lower risk of thrombosis (such as non-valvular AF), so they can be discontinued when there is a need for more major surgery. Dabigatran and apixaban are stopped 12 hours before, whereas rivaroxaban is stopped 24 hours before a dental intervention with high risk of bleeding by skipping the dose on the morning of the intervention. Rivaroxaban should be started four hours after the bleeding is under control and dabigatran and apixaban could be initiated by giving the evening dose (25).

Oral Antikoagülan İlaç Kullanan Hastalara Dental Yaklaşım

Diş hekimleri oral antikoagülan kullanan hastalarda dental girişimlerdeki kanama riskini perioperatif olarak değerlendirerek tedavi yaklaşımını belirlemelidir. Dental işlemlerde kanama riski farklı kaynaklarda farklı şekillerde sınıflandırılmıştır (1,2,13,14). İskoç Diş Hekimliği Klinik Etkinlik Programı (SDCEP) rehberliğine göre hazırlanan kanama riski sınıflaması Tablo 3’te gösterilmiştir (1).

Literatür incelendiğinde dental girişimlerde varfarin kullanımı ile ilişkili güvenilirliği yüksek çalışmalar mevcutken, yeni nesil oral antikoagülanlara ait kanıta dayalı veriler bulunmamaktadır. Ancak, çalışmaların çoğu diş çekimi dahil ayaktan dental cerrahi girişim uygulanacak hastalarda antikoagülan tedaviye ara verilmeden işlemlere devam edilmesi düşüncesini desteklemektedir (15,16).

Dental girişimler genellikle minör kanama riskli operasyonlar grubunda değerlendirilmekte ve INR’nin 4’ün altında olduğu hastalarda varfarine ara verilmeden işlemlere devam edilmesi önerilmektedir (1,2,11,15-20). Varfarin kullanan hastalarda INR değeri düzenli seyrediyorsa son 72 saat içinde alınmış sonuç kabul edilebilirken, INR takiplerinde değişkenlik gözlenen hastalarda son 24 saat içinde alınmış sonuçların değerlendirilmesi daha uygun olacaktır. Eğer hastanın INR’si 4 ya da üzerinde ise doktoruna danışılmalı, INR değeri 4’ün altına düşene kadar dental tedaviler ertelenmelidir. Acil tedaviler için ise hasta bir üst basamak diş tedavi merkezine yönlendirilmelidir.

Broekema ve ark. (20) varfarinize hastalarda INR’nin 3,5 ya da daha düşük olduğu değerlerde (son 24 saat içinde kontrol edilmiş olmalı) tedaviye ara vermeden dental işlemlerin yapılabileceğini bildirmiştir. Bu işlemler arasında eş zamanlı 3 dişten fazla olmayan çekimler, gömük dişlerin cerrahi olarak uzaklaştırılması, periodontal tedavi, apikal rezeksiyon, abse drenajı ya da en fazla 3 implant yerleştirilerek yapılan dentoalveolar cerrahiler yer almaktadır. Operasyonların atravmatik olarak gerçekleştirilmesi, çekim soketi ağzının dikiş ile yaklaştırılması, kanama durduktan ve bilgilendirme yapıldıktan sonra hastaların taburcu edilmesi ve postoperatif 5 gün boyunca %5’lik traneksamik asit ile ağız çalkalaması önerilmektedir (20).

Yeni nesil oral antikoagülanların kullanımıyla ilgili öneriler klinik deneyime, ilaç farmakodinamiğine, otoritelerin görüşlerine dayandırılmaktadır. SDCEP (1); Yeni nesil oral antikoagülan kullanan hastalarda dental tedavilerin kanama riski düşük işlemlerde, ilaca ara verilmeden yapılmasını önermektedir. Çok sayıdaki ulusal kılavuzlar ve uzman önerilerini içeren derlemeler de diş hekimliğindeki pek çok girişimin yeni nesil oral antikoagülanların kesilmeden yapılmasıyla ilgili bilgilere yer vermektedir (2,9-11,17-19,21-23). Bu grup ilaçlarda perioperatif dönemde DMAH ile köprülemenin yerinin olmadığı da vurgulanmaktadır (18,19,24).

Yeni nesil oral antikoagülan ilaçlar genellikle daha düşük tromboemboli riski içeren hastalarda (non-valvüler AF gibi) tercih edildiği için daha majör cerrahilerde ajanlara ara verilmesi de söz konusu olmaktadır. Diş hekimliğinde kanama riski yüksek girişimlerde operasyon sabahı dozun atlanması ile dabigatran ve apiksabana 12 saat, rivaroksabana ise 24 saat ara verilmektedir. Kanama kontrol altına alındıktan sonra 4. saatte rivaroksabana başlanarak, diğer ajanlarda ise akşam dozu verilerek antikoagülan tedavinin devamı önerilir (25).

Sonuç

Sonuç olarak, günümüzde oral antikoagülan kullanan ve dental girişim yapılacak hastalarda perioperatif dönemde rutin olarak DMAH ile köprülemeye gerek olmadığı görülmektedir. Bu bilgiler doğrultusunda, dental girişimlerin büyük bir çoğunluğunun yeni nesil oral antikoagülan ajanlara ve varfarine ara verilmeden lokal hemostatik önlemler alınarak yapılabileceği düşüncesindeyiz.