ABSTRACT

Objective:

Alveolar soft part sarcoma (ASPS) is a rare soft tissue tumor that usually affects young patients. Because of the rarity of the disease, most reports relating to ASPS are in the form of case reports or small series.

Methods:

We performed a retrospective study to evaluate the clinic features, treatment and outcome in a consecutive series of patients with localized or metastatic ASPS between 2004 and 2014. Demographics, tumor sizes, sites of tumor and extent of disease, treatments provided, progression, and overall survival were evaluated.

Results:

Total of 8 patients were identified. The clinical assumptive diagnosis of the doctor making first medical examination was benign soft tissue tumor like hemangioma in 3 cases (37.5%), delaying treatment. The most common loca¬tion of primary tumor was the thigh. The median diameter of the mass was 136.8±76.0 mm (range=4-572 mm). Median overall follow-up was 64 months.

Conclusion:

It was found that age greater than 28 years at the time of diagnosis, and the non-thigh placement of the tumor on the limb were found to increase the risk of lung metastasis. It was found that 37.5% of the patients underwent inadequate operation with the pre-diagnosis of vascular-related benign tumors. So, a comprehensive preoperative evaluation for the differential diagnosis of ASPS is needed when interfering with hemangioma-like vascular associated tumors.

Introduction

Alveolar  soft  part  sarcoma  (ASPS)  is  a  very  rare  type  of  soft  tissue  sarcoma  (STS). It was  first  described  in  1952  by  Christopherson   et  al.  (1).

The  incidence  of  ASPS  is  0.5-1%  among  all  soft  tissue  sarcomas  with  a  very  young  peak  age,  and  unusual    features  such  as  frequent    metastasis  to  the  brain  (2,3).

ASPS  is  mostly  seen  on  the  trunk  and  extremities,  although  it  can  also  occur  all  over  the  body  such  as  tongue,  uterus,  stomach and  vagina  (4).  Tumor  progression  is  painless  and  slow,  as  a  result  of  this,  distant  metastasis  is  often  detected  at  the  time  of  first  medical  examination of  the  patients  (5).  It  mostly  metastasizes  to  the  lung,  brain,  bone  and  lymph  nodes  (6).

This  tumor  is  highly-vascularized;  therefore,  and  its  murmur  can  sometimes  be  misinterpreted  as  arteriovenous  malformations  (7,8).

Surgical  treatment  in  non-metastatic  tumors  is  the  basis  of  treatment.  Adjuvant  radiotherapy  and  chemotherapy  are  the  options  used to  provide  local  control  of  the  tumor and in case of  the  presence  of  metastasis (8,9).

In  this  article,  we  reported  8  cases  of  ASPS  who  were  detected  among  the  patients  treated  due to  soft  tissue  sarcoma  in  our  clinic  between  January  2004  and  January  2014.

Methods

In  this  article,  we  performed  a  retrospective  analysis  in  order  to  evaluate  the  demographic  characteristics  of  the  patients  and  the  characteristics  of  the  tumor.

Between  January  2004  and  January  2014,  the  medical  records  of  8  patients  who  were  diagnosed  as  having ASPS  pathologically  and  underwent  surgery  in  the  orthopedics  and  traumatology  clinic  of  our  hospital  were  examined.  Demographic  data  of  the  patients  are  summarized  in  the  Table 1. Written  informed  consent  was  obtained  from  the  patient’s  legal  custodian  or  first-degree  relatives  to use  the  individual  medical  records.

All  patients  underwent  wide  resection.  The  mean  age  of  the  patients  was  33.5± 17  years  (19-74  years).  The  mean  follow-up  period  was  64.0  months  (range=21  to  145  months).  Every  living  patient  had  a  follow-up  period  of  at  least  5  years.

We  noted  the  anatomical  location  of  the  tumor  and  the  depth  of  the  tumor  in  all  patients. If the tumor invasion of the deep fascia was shown in magnetic resonance  imaging (MRI) before the operation,  the  lesion  was  considered  to be  deeply  localized. 

The  preoperative  MRI  scans  and  the  excisional  biopsy  reports  of  some  patients  who  underwent surgery at  other  hospitalswere used and the  length,  width  and  depth  of  the  tumor  were  recorded  and  the  tumor  volume  (V)  was  calculated  using  the  cylinder  formula.

In  order  to  identify  pulmonary  or  other  distant  metastasis  and  local  tumor  recurrence  in  two  years  after  surgery,  MRI  scan  of  the  extremity  was  performed  every  three  months, and  lung  computed  tomography (CT)  and  a  full-body  bone  scintigraphy  were performed  every  six  months.  MRI  scan  of  the  extremity  was  performed  every  six  months,  chest  CT  and  bone scan  were  performed  once  a  year  for  up  to  5  years  in  the  following  period.  After  5  years,  patients  were  called  up  for  screening  once  a  year.  The  presence  and  absence  of  pulmonary  or  other  organ  metastasis  or  local  recurrence  in  all  patients  were  examined  and  recorded.

An  excisional  biopsy  was  performed  in  3  out  of  8  patients  with  a  diagnosis  of  benign  tumor.  When  the  pathology  reports  were  examined,  no  residue  was  left  in  any  patient  but  the  microscopic  surgical  margins  were  all  positive.  After  the  transfer  to  our  hospital,  3  patients  underwent  extensive  tumor  resection.  The  other  5  patients  were  diagnosed  as having  ASPS  preoperatively,  and  extensive  tumor  resection  was  performed.

The  excision  limit  was  assessed  by  microscopic  examination  as  positive  (tumor  located  within  1  mm  from  the  edge  of  the  excision)  or  negative  (no tumor located  within  1  mm  from  the  edge  of  the  excision).

Statistical Analysis

Statistical  analysis  was  performed  with  SPSS  22.0  (Chicago  IL)  package  program.  In  statistical  analysis,  categorical  variables  were  given  as  numbers  and  percentages,  and  continuous  variables  as  mean  ±  standard  deviation  (SD)  and  median [minimum-maximum (min-max  value)] for  descriptive  analyses.  Fisher’s  chi-square  test  was  used  for  comparison  of  categorical  variables  between  groups.  Mann-Whitney  U  test  was  used  for  comparison  of  datasets  which  were  not  normally  distributed  for  the  variables.  Receiver  operating  curve  (ROC)  analysis  was  used  to  determine  cut-off  values  of age and  tumor volume  in  distinguishing  patients  with  pulmonary  metastasis  (Figure 1,  Table 2).  Survival  analyses  were  performed  with  Kaplan-Meier  methods  and  Log-rank  test.  P<0.05  was  considered  to  be  statistically  significant.

Results

Demographic Data and Tumor Characteristics of Patients

The  mean  age  of  5 male  (62.5%)  and  3  female  (37.5%)  patients  was  33.5±17  years  (19-74  years).  The  mean  tumor  volume  was  129±201  mL  (4-572  mL).  The  most  common  primary  tumor  localization  was  thigh  (n=4,  50%)  (Figure 2a-c),  other  localizations  were  hip  (n=1,  12.5%),  proximal  humerus  (n=1,  12.5%),  fibula  (n: 1,  12.5%)  (Figure 3a-e)  and  forearm  (n=1,  12.5%).

Metastases

Five  patients  (62.5%)  had  pulmonary  metastasis.  Two  of  these  5  patients  had  metastasis in vertebrae  in  addition  to  lungs;  one  had  liver,  and  one  had  liver  and  brain  metastasis  at  the  same  time.  Of  these  5  patients,  3  were  male  and  2  were  female.  The  mean  age  of  these  5  patients  was  40.6  years  (range=24-74  years).

Development Time of Metastasis

Only  1  of  the  3  patients  who  had  no  metastasis  at  the  time  of  diagnosis  developed  lung  metastasis  at  53^rd  month  after  the  operation.

Chemotherapy And Thoracotomy

IMA  (ifosfamide,  mesna,  adriamycin)  was  given  to  5  patients,  and  doxorubicin  was  given  to  1  patient.  Two  patients  were  not  given  chemotherapy.  No  patient  underwent  thoracotomy  because  the  patients did not accept  or  the  lesion  in  the  lung  was  inoperable.

Radiotherapy

In  3  patients  (cases  5,  7  and  8)  ,  radiotherapy  was  performed  to  the  operation  area, post-operatively.  Two  patients  received  radiotherapy  because  of  vertebral  metastases  and  1  patient  because  of  brain  metastasis.

Local Recurrence

No  local  recurrence  was  detected  in  any  of  the  patients.

Overall Survival Rate

The  median overall  survival  time  was  61.0  [95%  confidence interval (CI)=1.9-120.1]  months  (Table 3).  The  5-year  overall  survival  rate  of  8  patients  was  62.5%  (Figure 4a).  The  5-year  survival  rate  in  patients  without  pulmonary  metastasis  was  100%  and  was only  40%  in  patients  with  pulmonary  metastasis.  However,  the  difference  was  not  statistically  significant  (log-rank  test;  p=0.053;  Figure 4b)  (Table 4).

The 5-year  survival  rate  for  those  under  28  years  of  age  was  75%  while  it  was 50% for those over 28  years of age.  There was  no  significant  difference  in  survival  rates  according  to  age  groups  (log-rank  test;  p=0.171;  Figure 4c).

In  addition,  tumor  localizations  were  divided  into  two  groups    as  thigh  and non-thigh localizations. While  only  1  of  the  4  patients  with  tumor localized in thigh  had  metastasis,  all  of  the  patients  with tumor localized in regions other than thigh  were  metastatic,  but  the  difference  was  not  statistically  significant  (p=0.143).

The 5-year  survival  rate  was  100%  in  patients  whose  tumor  volume  was  below  30  mL and  40%  in  patients  with  tumor  volume  of 30  mL  or  above,  and  there  was  no  significant  difference  in  survival  rates  (log-rank  test;  p=0.204;  Figure 5a).  The  5-year  survival  rate  was  75%  in  patients  with  tumor  volume  below  50  mL  and  50%  in  patients  with  tumor volume of 50  mL  or  above,  and  there  was  no  significant  difference  in  survival  rates  (log-rank  test;  p=0.446;  Figure 5b).

Discussion

Vascular  anomalies  are  a  heterogeneous  group  consisting  of  conditions  associated  with  abnormal  growth  or  expansion  of  the  vessels  (10).  Due  to  the  diversity  of  these  pathological  structures  and  the  similar  appearance  of  many  of  these  diseases,  the  indefinite  terminology  is  prevalent  in  these lesions  thus  causes  misdiagnoses,  inappropriate  interventions  and  treatment  delays.  Many  vascular  lesions  are  called  hemangiomas  with  incorrect  use,  and  the  rate  of  use of misnamed  lesion  as  hemangioma  is  reported  to  be  as  high  as  71.3%  (11,12).

ASPS  is  a  rare,  highly-vascularized  malignant  soft  tissue  tumor.  Sometimes  a  murmur  can  be  heard  clinically  and  may  be  confused  with  arteriovenous  malformations  (7,8).  Furthermore,  according  to  a  recently  published  study,  MRI  findings  of  ASPS  may  be  misdiagnosed  as  benign  tumors,  pseudo-tumors,  particularly  intramuscular  benign  vascular  tumors  or  vascular  malformations (13).

It  is  estimated  that  90%  percent  or  more  of  vascular  anomalies  can  be  diagnosed  simply  by  anamnesis  and  physical  examination. Indications  for  imaging  tests  include  the  diagnosis  of  atypical  lesions,  the  examination  of  larger  and  deeper  lesions,  and  planning  treatment  for  mixed  lesions  (venous  or  lymphatic  malformations,  etc.).  An  incisional  biopsy  is  essential  for  the  diagnosis  before  the  final  treatment  plan  in  cases  in whom  anamnesis,  physical  examination  and  imaging  findings  do  not  match. Three  of  the  8  cases  in  this  study  were  operated  in  other  centers  with  a  pre-diagnosis  of  a  benign  vascular  lesion  and  required  bed  resection.  In case of  preliminary  diagnosis  of  a  vascular  lesion,  we  recommend a  more  careful  preoperative  evaluation  for  malignancy,  and  if  necessary,  referring  the  patient  to  a  hospital  experienced  in  tumoral  diseases  (2,5,6,9,12,14).

The  aim  of  this  study  was  to  investigate  the  factors  affecting  the  prognosis  of  patients with ASPS    whichwas  a  very  rare  soft  tissue  sarcoma.  It  is  known  that  ASPS  is  an  insidious  disease  and  is  often  metastatic  at  the  time  of  diagnosis  (9,15-17).  In  ASPS,  we  examined  the  risk  factors  for  the  presence  of  lung  metastases,  and  when  we  considered  p<0.05  as significant,  we  could  not  find  a  significant  result.  Because this was a very rare tumor, we  analyzed  the  data  with  a  significance  level of  p <0.20 and   found  that  the  age  at  the  time  of  diagnosis  and  tumor  localization  were  significant  prognostic  factors  in  terms  of  lung  metastasis.

ASPS  is  typically  more  common  in  adolescents  and  young  adults  and  women  aged  between  15  and  35  years  (15). However, patients can be seen in a wide range of age. Recently, ASPS has been reported in the tongue in a 11-month- girl  (18). In  our  study,  the  mean  age  was  33.5  years,  but  62%  of  the  patients  were  male,  which was not consistent with the literature.  When  we  divided  the  patients  into  two  groups  as  patients  over  28  years  of  age  and  under 28  years  of  age,  age  older  than  28  years  was  found  as  a  risk  factor  for  lung  metastasis  (Table 3).

ASPS  is  most  commonly  seen  in  the  thigh  (16,17,19)  and  it  was seen in    50%  of the patients in  our  study.  In  our  study,  when  we  divided  the  patients  into  two  groups  as  patients  with  primary  tumor  located  in  the  thigh  and  patients  with  non  thigh  localization ,  non-thigh  localization  was  found  as  a  risk  factor  for  lung  metastasis  (Table 3).

ASPS  has    slow  growth  characteristics,  but  20%  to  40%  of  patients  have  a  high  metastatic  rate  at  the  time  of  diagnosis. Metastasis  occurs  primarily  in  the  lung,  including  the  bone  and  brain.  Five-year  survival  was  reported  to  be  between  52%  and  88%  (8,9).  In  our  study,  the  rate  of  metastatic  patients  was  high  (62%)  and  at  the  time  of  diagnosis,  5  of the  8  patients  had  lung  metastases.  In  all  cases  in  our  study,  the  removal  of  the  primary  tumor  with  wide  margins  could  be  performed  and    the  5-year  survival  rate  was  62.5%.

Previously,  factors  affecting  survival  in  the  literature  have  been  reported  as    stage,  surgical  margins  and  tumor  size  (3,15,17).  We  reported  that  age older  than  28  years   and  non-thigh localization of tumor in extremity were  the  risk  factors    for  lung  metastasis  Treatment  of  primary,  non-metastatic  soft  tissue  sarcomas  is  resection  with  wide  margins.  Chemotherapy  is  recommended  for  advanced,  inoperable  and/or  metastatic  soft  tissue  sarcomas  (STS)  (20).  However,  advanced  or  metastatic  ASPS  is  generally  not  sensitive  to  conventional  cytotoxic  chemotherapy.  Current  studies  have shown  that  ASPS  is  characterized  by  its  sensitivity  to  the  effect  of  vascular  endothelial  growth  factor  receptor  (VEGFR)-predominant  tyrosine  kinase  inhibitors  (TKIs)  compared  with  other  STSs  (21,22).  Especially  in  recent  years,  there  have  been  studies  indicating  that  antiangiogenic  agents  such  as  pazopanib,  crizotinib,  sorafenib,  anlotinib,  sunitinib  and  cedirranib  could  be  effective  in  ASPS  (23).

There  were  some  limitations  in  this  study.  Firstly, the  study  was   retrospective  .  Also, since it was a very rare tumor, the  number  of  cases  was  relatively  low.  The  low  number  of  cases  reduced  the  statistical  power  of  the  study,  and  therefore,  the  survival  rates  reported  in  our  article  were  poor  in  reflecting  the  reality.

Conclusion

When  the  demographic  data  were  analyzed,  the  average  age  in  our  study  was  similar  with the  literature,  but  in  contrast  with  the  literature  ,  the  tumor  was  more  common  in  men in  our  study.  It  was  found  that age older  than  28 years  at  the  time  of  diagnosis  and  the  non- thigh  location  of  the  tumor  inextremity  increased  the  risk  of  lung  metastasis.  It  was  found  that  37.5%  of  the  patients  underwent  inadequate  operation  with  the  pre-diagnosis  of  vascular  related  benign  tumors.  So,  a    good  preoperative  evaluation  for  the  differential  diagnosis  of  ASPS  is  needed  when  interfering  with  hemangioma-like  vascular  associated  tumors.